在此背景下，2022年7月4日，南卡羅來(lái)納醫(yī)科大學(xué)Antonieta Lavin課題組在neuropsychopharmacology上發(fā)表了題為Repeated methamphetamine administration produces cognitive deficits through augmentation of GABAergic synaptic transmission in the prefrontal cortex的研究型文章，該文章論述了重復(fù)METH給藥誘導(dǎo)大鼠認(rèn)知記憶障礙的神經(jīng)機(jī)制。

首先，為了研究重復(fù)給藥對(duì)大鼠工作記憶行為的影響，課題組對(duì)每日METH和鹽水給藥后的大鼠進(jìn)行了記憶力相關(guān)的行為學(xué)測(cè)試——時(shí)序記憶測(cè)試(TOM)和延遲的樣本非匹配測(cè)試(DNMST)。在TOM中，兩組大鼠對(duì)物體的總探索時(shí)間沒(méi)有差異，即兩組鼠的移動(dòng)能力和探索能力沒(méi)有差異；然而，METH組大鼠對(duì)陌生物體的探索時(shí)間減少，證明其對(duì)陌生/熟悉物體的區(qū)別能力下降，即METH組大鼠的短時(shí)間記憶能力下降。而在DNMST中，METH組大鼠進(jìn)入正確臂（臂內(nèi)有獎(jiǎng)賞）中的次數(shù)下降，進(jìn)一步證明其記憶能力下降。這些數(shù)據(jù)表明，重復(fù) METH給藥會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的工作記憶缺陷，這種缺陷與患有METH使用障礙的個(gè)體的認(rèn)知癥狀類(lèi)似。

由于上述工作記憶缺陷與PFC有關(guān)，那么這種缺陷是否因?yàn)?/span>PFC中的神經(jīng)元活動(dòng)被METH影響所造成的呢？課題組由此對(duì)PFC中的深層錐體神經(jīng)元（PNs）進(jìn)行了膜片鉗記錄。結(jié)果顯示：METH組大鼠PNs的自發(fā)的和激發(fā)的抑制性突觸后電位（sIPSCs/eIPSCs）的頻率和振幅都顯著增加，其PPR中PP比率顯著減少，即METH組大鼠GABA活動(dòng)增加；此外，METH給藥后還降低了大鼠PNs的eIPSCs的變異系數(shù)（CV）；并降低了其E/I比值。這些數(shù)據(jù)表明：重復(fù)METH給藥能增強(qiáng)PFC深層神經(jīng)元的抑制性傳遞。

由于METH能增強(qiáng)多巴胺釋放和多巴胺受體信號(hào)，并能增加D1R在PFC中的表達(dá)。課題組繼續(xù)研究了D1R信號(hào)通路是否被METH誘導(dǎo)的強(qiáng)化性GABA能突觸傳遞所影響：使用D1R拮抗劑——SCH 23390 (10 µM)處理METH和鹽水組的大鼠腦切片。電生理記錄結(jié)果顯示：METH組PNs的sIPSCs/eIPSCs頻率和振幅下降，而鹽水組沒(méi)有發(fā)生改變。這些結(jié)果表明：多巴胺D1受體是METH誘導(dǎo)的抑制性突觸傳遞變化所必需的。

既然METH給藥增加了對(duì)PFC-PNs的抑制性突觸傳遞，那么METH是否也能改變PV+FSIs （參與PFC抑制性傳遞的主要神經(jīng)元）的功能呢？課題組對(duì)PV+FSIs的電生理記錄顯示：METH顯著增加了其動(dòng)作電位的鋒電位個(gè)數(shù)，即METH增加了PV+FSIs的興奮性。

上述的所有實(shí)驗(yàn)結(jié)果都在暗示PV+FSIs異常是造成METH大鼠認(rèn)知障礙的源頭。那么只激活PV+FSIs是否真的能模擬METH大鼠的認(rèn)知障礙呢？

課題使用AAV-CNO的手段特異性激活/抑制了大鼠的PV+FSIs，并對(duì)其再次進(jìn)行DNMST和TOM測(cè)試，結(jié)果顯示激活PV+FSIs可使鹽水組大鼠TOM比值減少，而抑制PV+FSIs又可使METH組大鼠TOM比值增加。這些結(jié)果表明PV+FSIs的異常是造成大鼠的認(rèn)知障礙的充要條件。

總的來(lái)說(shuō)，本文的結(jié)果表明，重復(fù)METH給藥可以改變PV+FSIs的興奮性、mPFC中的GABA能突觸傳遞以及深層mPFC-PN的E-I比值。此外， D1R信號(hào)是METH誘導(dǎo)的PFC-gaba能突觸傳遞的一些變化所必需的，而PV+FSIs活性調(diào)節(jié)是METH誘導(dǎo)的PFC依賴(lài)性工作記憶缺陷的充要條件。